Докторская диссертация профессора Горбакова В.В. на тему: Вирусный гепатит С. Распространенность, течение, диагностика, лечение.

Основной текст

СОДЕРЖАНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВИ-РУСНОМ ГЕПАТИТЕ С И ВОЗМОЖНОСТЯХ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Краткая характеристика вирусов, вызывающих гепатит

1.2. Новая классификация хронических гепатитов

1.3. Характеристика вируса гепатита С и вызываемых им патологических состояний

1.3.1 .Открытие и молекулярная структура вируса гепатита С

1.3.2. Распространенность вируса гепатита С, эпидемиология, пути передачи

1.3.3. Патогенез вирусного гепатита С

1.3.4. Морфологическая характеристика пораже¬ния печени при вирусном гепатите С

1.3.5. Течение и исходы HCV-инфекции

1.3.6. Сравнение вирусов гепатита С и В и их биологические характеристики

1.3.7. Ко-инфекция с другими вирусами

1.4. Современное состояние проблемы клинико-лабо¬раторной и морфологической диагностики вирусного гепатита С

1.5. Профилактика

1.6. Лечение гепатита С

1.6.1. Биология интерферонов

1.6.2. Клинический опыт применения

интерферонов

Г.6.3. Лечение острой HCV-инфекции

1.6.4. Лечение хронического гепатита С

1.6.5. Прогностические факторы ремиссии

1.6.6. Побочные реакции на ИФН альфа

1.6.4. Лечение хронического гепатита С

1.6.5. Прогностические факторы ремиссии

1.6.6. Побочные реакции на ИФН-а

1.7. Другие лекарственные средства, находящиеся на стадии исследования :

1.8. Применение онкомаркеров в клинической практике

1.9. Резюме

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных

2.1.1. Характеристика доноров и лиц группы высокого риска инфицирования

2.1.2. Характеристика, обследованных больных

2.1.3. Характеристика больных хроническим гепа-титом С, включенных в группу для лечения Рофероном-А

2.1.4. Характеристика Роферона-А и методика его применения

2.1.5. Оценка эффективности терапии

2.1.6. Оценка побочных действий Роферона-А

2.2. Методы обследования

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

3.1. Распространенность HCV-инфекции среди медицинского персонала

3.2. Распространенность HCV-инфекции среди пациентов гемодиализных отделений

3.3. Распространенность HCV-инфекции среди гематологических больных

3.4. Распространенность HCV-инфекции среди кардиологических больных

3.5. Частота выявления активных форм HCV-инфекции

3.6. Распространенность HCV-инфекции среди больных с хроническими заболеваниями печени

3.7. Резюме

ГЛАВА 4. ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ С И ЕГО МЕСТО В СТРУКТУРЕ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

4.1 .Этиологическая характеристика острых вирусных гепатитов

4.2. Источники заражения при острых парентеральных вирусных гепатитах

4.3 Клинико-лабораторная характеристика острого гепатита С

4.4. Критерии хронизации острого гепатита С

4.5. Резюме

ГЛАВА 5. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

5.1 .Оценка противовирусной эффективности Роферона-А у больных хроническим гепатитом С

5.1.1. Характеристика больных с полной клинико¬лабораторной ремиссией заболевания (группа 1)

5.1.2. Характерисика больных с рецидивом заболевания

5.1.3. Характеристика больных с отсутствием реакции на лечение

5.2. Сравнительный анализ и прогностические факторы эффективности противоиврусной терапии Рофероном-А

5.3. Резюме

ГЛАВА 6. ЗНАЧЕНИЕ HCV-PHK В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ С ИФН-АЛЬФА-2А

6.1. Резюме

ГЛАВА 7. ОНКОМАРКЕРЫ МАРКЕРЫ ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ

7.1. Резюме

ГЛАВА 8. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

8.1. Резюме

ГЛАВА 9. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ИНТЕРФЕРОНА-АЛЬФА

9.1. Гриппоподобный синдром

9.2. Депрессия и холестаз. Применение Гептрала для их коррекции

9.2.1. Депрессивный синдром.

9.2.2. Холестатический синдром

9.2.3. Эффективность Гептрала при депрессивных состояниях и заболеваниях печени, сопровождающихся холестазом

9.3. Тромбоцитопения и лейкопения

9.4. Снижение либидо, импотенция

9.5. Диснептические расстройства

9.6. Выпадение волос

9.7. Другие осложнения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

HAV - вирус гепатита А

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HDV - вирус гепатита D (“дельта-вирус”)

HEV - вирус гепатита Е

HFV - вирус гепатита F

HOV - вирус гепатита G

ОВГА - острый вирусный гепатит А

ОВГВ - острый вирусный гепатит В

ОВГС - острый вирусный гепатит С

anti-HAV lgM - антитела к вирусу гепатита А из класса

иммуноглобулинов М HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

anti-HBs - антитела к поверхностному антигену

anti-HBc - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В

anti-HBc lgM - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В

из класса иммуноглобулинов М HBV-ДИК - ДНК вируса гепатита В

HBeAg - один из ядерных антигенов вируса гепатита В

anti-HBe - антитела к ядерному антигену “е” гепатита В

anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С

HCV-PHK - РНК вируса гепатита С

anti-HDV - антитела к вирусу гепатита D

anti-HDV IgM - антитела к вирусу гепатита D из класса

иммуноглобулинов М anti-HEV антитела к вирус гепатита Е

anti-HEV IgM - антитела к вирусу гепатита Е из класса

иммуноглобулинов М HGV-PHK - РНК вируса гепатита G

ИФН альфа-2а - интерферон альфа-2а

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Большинство достоверных сведений о вирусном гепатите С получены совсем недавно, после клонирования вируса в 1989 г. и создания методов определения антител к HCV и HCV-PHK. (139, 141,142, 167, 190,205,302).

Становится все более очевидным, что вирус гепатита С является основной причиной ХВГ во многих странах мира. В большинстве стран распространенность HCV-инфекции в общей популяции среди населения составляет 0,5 - 2 % (20,23,45,49,50,52,126,127,128,138).

В России вирусный гепатит С в последние годы занял доминирующее положение в структуре посттрансфузионных гепатитов в связи с резким уменьшением частоты возникновения гепатита В среди лиц, получавших переливание крови или ее компонентов (17,18,19,23,45,49,50,52,93,97,98,101,126,127).

Данные об инфицированности вирусом гепатита С различных групп больных многопрофильного стационара и медицинских работников противоречивы (19, 21,52, 99,100,126,127,128).

В связи со стертостью клинических проявлений ОГС, большим количеством безжелтушных форм доля ОГС в структуре ОВГ не определена, что также затрудняет осуществление профилактических мероприятий (32,43,86,120,122).

Клинические проявления ХГС многообразны. Часто отдельно взятые клинические, морфологические и серологическими показатели не коррелируют между собой и с эффективностью терапии. Предложенный проект новой классификации гепатитов (Лос-Анджелес, 1994) далек от совершенства и не находит общей поддержки, по крайней мере в России (18,38,44,102,104,105). Практическая классификация ХГВ и ХГС, учитывающая появившиеся новые возможности диагностики и лечения, отсутствует, что затрудняет повседневную работу клиницистов.

Высокая частота хронизации (до 80%) острых форм В ГС делает крайне актуальной проблему терапии ХГС, которая в настоящее время не может считаться решенной. В последние годы общепризнано, что единственным эффективным препаратом при хронической HCV- инфекции является интерферон-альфа. Однако данные об оптимальной дозе препарата, начале и продолжительности лечения, побочных действиях крайне противоречивы (133, 134, 159,169, 172)

В Российской Федерации отсутствуют контролированные (в соответствиями с правилами “качественной клинической практики”, или GCP) исследования по диагностике и лечению ХГС. Не разработаны единые подходы к отбору больных для лечения. Значимость печеночных тестов, HCV-PHK и морфологических данных при мониторинге терапии ХГС расцениваются очень различно (6,11,31,111).

Не может считаться полностью завершенным описание побочных действий ИФН-альфа, развивающихся на фоне терапии ХГС. Ряд побочных действий ИФН-альфа в литературе не описан. Нет однозначных рекомендаций по профилактике и лечению этих осложнений (25,26,46,47,48)

Некоторое своеобразие в оценку HCV-заболеваний вносит изучение онкомаркеров. Пока эти характеристики не освещены в печати.

Таким образом, многие вопросы, связанные с диагностикой и лечением ХГС - актуальны и во многом не решены. Их исследованию и посвящена данная работа.

Цель работы

Систематизировать различные варианты течения HCV-инфекции; на основе комплексного динамического клинико-морфологического и лабораторного мониторинга оценить эффективность и побочные действия ИФН альфа-2а при ХГС.

Основные задачи работы

  1. Изучить распространенность HCV-инфекции среди больных и медицинских работников различных отделений многопрофильного лечебного учреждения. Выявить среди них больных с ХГС, нуждающихся в противовирусной терапии.
  2. Оценить непосредственный и отдаленный эффект ИФН альфа- 2а (Роферона-А) при ХГС, выделить различные варианты реакции на лечение, уточнить прогностические критерии эффективности противовирусной терапии.
  3. Провести сравнительную характеристику эффективности различных схем лечения ХГС с применением элементов мета-анализа.
  4. Оценить значимость полуколичественного индекса гистологической активности при определении степени активности патологического процесса в печени и контроле за эффективностью терапии.
  5. На основе комплексного динамического клинико­морфологического и лабораторного обследования больных ХГС, результатов противовирусной терапии разработать классификацию заболевания, приемлемую для практической работы.
  6. Выявить закономерности изменения уровня онкомаркеров при различных стадиях ХГВ и ХГС и на фоне противовирусной терапии.
  7. Изучить побочные действия ИФН апьфа-2а и способы их коррекции.

Научная новизна исследования

  1. Впервые в нашей стране в соответствии с правилами GCP проведено изучение терапевтической эффективности ИФН альфа-2а при ХГС, основанное на длительном (не менее 1 года) динамическом исследовании клинических, морфологических и лабораторных показателей, включая HCV-PHK.
  2. Предложена новая эффективная и экономичная шестимесячная схема лечения ХГС с использованием ИФН альфа-2а. Изученный режим дозирования (по 6 млн. ЕД 3 раза в неделю в течение 3 месяцев и по 3 млн.ЕД в течение трех последующих месяцев) приводит к первичной ремиссии заболевания у 71.8% больных, при этом рецидивы развиваются в 39,4% случаев, в том числе у 14.1% больных - во время лечения. Стабильная ремиссия отмечается у 32,4% больных, отсутстиве эффекта лечения - в 28,2% случаев.
  3. Описано новое побочное действие ИФН альфа-2а - холестатический синдром, развивающийся у 25,4% больных и вынуждающий в ряде случаев прерывать лечение. Впервые с эффектом применен Гептралдля коррекции явлений внутрипеченочного холестаза, а также депрессивного синдрома, развившихся на фоне лечения ИФН альфа-2а,
  4. Обнаружено, что более чем у половины больных ХГС имеет место повышенный уровень онкомаркера СА 19-9. Степень повышения уровня СА 19-9 зависит от активности патологического процесса в печени и наличия репликации вирусной инфекции.
  5. Впервые установлено, что в 16,5% случаев у больных ХГС имеет место сопутствующее обострение хронического панкреатита, которое сопровождается соответствующей клиникой и резким повышением уровня СА 19-9. Терапия ИФН альфа-2а приводит к быстрому исчезновению клинических и лабораторных проявлений панкреатопатий, а также к нормализации уровня СА 19-9. Данное наблюдение позволяет высказать мысль о возможной индукции воспалительных явлений в поджелудочной железе вирусом гепатита С.

Положения, выносимые на защиту

1. Группами высокого риска в отношении инфицирования ВГС являются: медицинские работники (7,9%), больные гематологического профиля (24,2%), пациенты, находящиеся на гемодиализе (49,4%), лица с острыми (29,4%) и хроническими заболеваниями печени (31,2.%).

2. Вирус гепатита С может являться дополнительным патогенетическим фактором, способствующим развитию воспалительных и некротических изменений в печени у больных с тяжелой степенью недостаточности кровообращения.

3. Использованный метод лечения ИФН альфа-2а в большинстве случаев (71,8%) приводит к первичной ремиссии, заболевания. В ряде случаев (28,2%) терапия ИФН альфа-2а неэффективна. У 39,4% больных развиваются рецидивы, в том числе у 14,1% больных - во время лечения. Стабильная ремиссия (выздоровление) наблюдается у 32,4% больных. В результате проведенного мета-анализа выявлено, что доза препарата в 6 млн. ЕД 3 раза в неделю и продолжительность лечения 24 недели являются оптимальными как по клинической эффективности и приемлемости для больных, так и с экономической точки зрения

4. Факторами, позволяющими прогнозировать эффективность терапии являются отсутствие явного парентерального яути инфицирования, уровень АлАТ ниже 100 ед, отсутствие признаков портальной гипертензии, суммарный балл индекса гистологической активности ниже 5,6.

5. При лечении больных ХГС ИФН альфа>2а в 35,6% случаев имеют место побочные действия: гриппоподобный синдром, тромбоцитопения, лейкопения, выпадение волос, снижение либидо и импотенция, лимфоцитоз, депрессивный и холестатический синдромы, диспептический синдром, обострение псориаза. В большинстве случае* они проходят после кратковременной отмены препарата и не являются основанием для прекращения лечения. Необходимость отмены: препарата в связи с побочными реакциями возникает в 7% случаев.

6. При возникновении депрессивных реакций и явлений внутрипеченочного холестаза, развившихся на фоне лечения ИФН альфа-2а, показано комбинированное лечение с использован нем гептрала.

7. У 52,8% больных, страдающих ХГС обнаруживается повышенный уровень онкомаркера СА 19-9. Степень повышения уровня С А 19-9 зависит от активности патологического процесса в печени и наличия репликации вирусной инфекции. Лечение ИФН альфа"2а приводит к нормализации этого показателя в 78% случаев.

Практическая значимость

1. Предложена новая клиническая классификация ХГС, основанная на результатах клинических, лабораторных и морфологических исследований, позволяющая дифференцированно определять показания к этиотропному лечению.

2. Примененный режим дозирования Роферона А (6+Змлн.. ЕД в течение 6 месяцев) может быть рекомендован для практического использования, в связи с его эффективностью, хорошей переносимостью и экономичностью.

3. Определение показаний к терапии ИФН альфа 2а требует

предшествующего комплексного обследования больного, включая АлАТ, anti-HCV, HCV-PHK, пункционную биопсию печени, что дает возможность прогнозировать эффективность терапии. Положительными прогностическими факторами, определяющими эффективность терапии могут служить: отсутствие явного парентерального пути инфицирования, уровень АлАТ ниже 100 ед, отсутствие признаков портальной гипертензии, суммарный балл индекса гистологической активности ниже 5,6.

4. В повседневной практике целесообразно использовать полуколичественный индекс гистологической активности патологического процесса в печени (индекс Кноделля), как для установления степени тяжести ХГС, так и с целью оценки эффективности этиотропного лечения.

5. При развитии холестатического синдрома целесообразно применять Гептрал, с помощью которого ликвидируются явления холестаза, что позволяет провести полноценный курс противовирусной терапии.

6. Хроническим вирусным гепатитам С нередко сопутствует острое воспаление ПЖ, которое проявляется соответствующей клиникой, сопровождается резким повышением уровня СА 19-9 и наличием HCV-PHK. Терапия ИФН альфа 2А приводит к быстрому регрессу (2-3 недели) клинических и лабораторных проявлений острого панкреатита, а также к нормализации уровня СА 19-9. Данное наблюдение позволяет думать о вирусной природе указанных панкреатопатий и рекомендовать короткие курсы ИФН альфа-2а для купирования симптомов панкреатита.

Внедрение результатов исследовании в практику

Результаты исследования и клинические рекомендации внедрены в лечебную практику Главного военного клинического госпиталя им.Н.Н. Бурденко, Центрального военного клинического госпиталя им. Л.А. Вишневского, некоторых крупных госпиталей Министерства обороны РФ, клиники пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова. Материалы работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий в кафедре терапии ГИУВ МО РФ, кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова. Изданы методические рекомендации для медицинских учреждений ВС РФ "Вирусные гепатиты: диагностика, профилактика, лечение» ( 1997).

Апробация работы

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно исследовательских программ ГВМУ МО РФ и апробирована на межкафедральном заседании ВМФ при РМАПО ( 08.02. 1997г.).

Фрагменты работы доложены на 1-й Российской Гастроэнтерологической неделе (Санкт-Петербург, 1995); 2-й российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 1996); 1-м и 2-м Международных симпозиумах (Архангельское, 1993-1994гг), посвященных проблемам вирусных гепатитов; ежегодных научных конференциях ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (1992-1994 гг.); заседаниях Московского гастроэнтерологического общества (1993-Л 996); семинарах 2-й Школы гастроэнтерологов ( Переделкино, 1996г), 6-м Международном конгрессе гастроэнтерологов (Париж, 1996); Московском терапевтическом обществе (сентябрь 1997г.), 2-м Международном конгрессе по гепатологии ( Москва, 1997г.); 3-й Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 1997); По теме диссертации опубликовано 35 работы, из них 22 - в центральной печени, 2 - в международных изданиях.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов с выводами и практическими рекомендациями, указателя литературы, содержащего 133 отечественных и 202 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 234 страницах машинописного текста, иллюстрированы 43 таблицами, 12 рисунками, документированы 15 выписками из историй болезни.

Для просмотра основного текста докторской диссертации пройдите по ссылке