Методические рекомендации - Вирусные гепатиты: Диагностика, профилактика, лечение

ВВЕДЕНИЕ

Вирусные гепатиты входят в ряд важнейших проблем как граж­данского здравоохранения, так и и военно-медицинской службы.

В последнее десятилетие (и особенно в последние 5 лет) произошли существенные изменения представлений об этиологии, патогенезе, принципах лечения и профилактики острых и хроничес­ких вирусных гепатитов. Идентифицированы новые гепатотропные вирусы (С, Е, F, G), значительно изменились представления о патогенности вируса гепатита В, появились первые возможности этиотропного лечения вирусных гепатитов.

В мире насчитывается более 500 млн. носителей вируса гепатита В и С. У значительной части их них в будущем возможно развитие хронических заболеваний печени.

Ориентировочные расчеты показывают, что количество инфи­цированных вирусами гепатита В и С солдат и офицеров составляет, по крайней мере, 30-40 тысяч. Из них около 1.5-2 тысяч нуждаются в активной противовирусной терапии для предотвращения развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В трансплан­тации печени и хирургической коррекции портальной гипертензии ежегодно нуждаются до 100 человек, при этом в течение года 35-40 из них умирают от фатальных осложнений.

Около 20% стационарных больных и 8% медицинских сотруд­ников госпиталей инфицированы вирусами гепатита В и С и, следовательно, нуждаются в детальном обследовании для выяснения активности патологического процесса.

В настоящее время выделяют 7 типов ВГ — А, В, С, D, Е, F, G. Из них до 1989 года клинико-лабораторно идентифицировались лишь гепатиты А и В, а остальные объединялись общим понятием “гепатит ни А, ни В”. В последние годы стало возможно лабораторное обнаружение маркеров всех видов вирусов, за исключением возбу­дителя вирусного гепатита F.

Хронизация вирусных заболеваний происходит главным образом при гепатитах В, С и D, для которых характерен парентеральный путь инфицирования. Вирусные гепатиты А и Е выраженной тенденции к хронизации не проявляют. Гепатиты F и G пока еще недостаточно изучены.

В 1994 году предложена новая классификация хронических ге­патитов, особенно подчеркивающая значение вирусной этиологии.

В методических рекомендациях обобщены современные данные по вирусным гепатитам, которые представляют интерес для широкого круга специалистов военно-медицинской службы.

ОСТРЫЕ ГЕПАТИТЫ

В этиологическом плане ОВГ представлены рядом самостоя­тельных заболеваний. Их краткая характеристика дана в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика форм острого вирусного гепатита

Форма

ОВГ

Методы специфи­ческой диагностики

Путь заражения

Склонность к хронизации

А

Anti-HAV IgM Anti-HAV

фекально-оральный

не обнаружена

В

Н BsAg.anti- Н Вс IgM. HBeAg,HBV^HK

парентеральный, контактный, половой

выражена

С

Anti-HCV,

HCV-PHK

парентеральный, контактный, половой

выражена

D

Anti-HDV, anti-HDV IgM

парентеральный

выражена

Е

Anti-HEV, anti-HEV IgM

фекально-оральный

не обнаружена

F

Пока отсутствуют

парентеральный

пока не уточнена

G

HGV-PHK

парентеральный

по-видимому,

имеется

 

* — список сокращений см. в начале методических рекомендаций

 

Из таблицы 1 видно, что переход острого вирусного заболевания в хроническое характерен для гепатитов с парентеральным путем заражения.

Вирусные гепатиты с фекально-оральным путем передачи

Острый вирусный гепатит А, или HAV-гепатит (инфекционный гепатит, или болезнь Боткина) вызывается РНК-вирусом. Он характеризуется преимущественно фекально-оральным путем передачи инфекции. Резервуар и носитель вируса — человек. Основные источники заражения — вода и пища. Возможны контактные заражения. Инкубационный период короток (в среднем, 21-25 дней). В большинстве случаев регистрируется относительно нетяжелое течение, отсутствие явной тенденции к хронизации и возникновению вирусоносительства. На фоне уже имевших место изменений в печени в отдельных случаях наблюдается молниеносная форма болезни и ее затяжное течение, особенно при хронической интоксикации алкоголем и наркомании. Появились новые факты, свидетельствующие о возможности развития аутоиммунного гепатита на фоне HAV-инфекции.

Специфическая диагностика ОВГА достаточно надежна и основана на обнаружении anti-HAV IgM. Без использования методов специфической диагностики идентификация ОВГА на основании только эпидемиологических и клинических данных невозможна.

Динамика появления маркеров HAV при остром вирусном гепатите А представлена на рисунке 1.

Острый вирусный гепатит Е, или HEV-гепатит. Открытие этого вида гепатита принадлежит М. Khuroo (Индия), М.С. Балаяну (Россия), D.W. Bradeley (США). Вызывается PHК-вирусом. Характерен фекально-оральный путь передачи, преимущественно водный. HEV достаточно теплолюбив, сравнительно малоустойчив к термическим и химическим воздействиям. Инкубационный период болезни — около 35 суток. Клиническое течение ОВГЕ похоже на HAV-гепатит. Существенно тяжелее заболевание протекает у беременных, особенно в 3 триместре.

Методы специфической диагностики: обнаружение в крови anti- HEV и anti-HEV IgM. Хроническая форма и вирусоносительство на сегодняшний день неизвестны.

Вирусные гепатиты с парентеральным путем заражения

Острый вирусный гепатит В, или HBV-гепатит (сывороточный гепатит) вызывается ДНК-содержащим вирусом.

В связи с тем, что маркерная диагностика различных состояний HBV-инфекции наиболее сложна, мы представляем схематичное изображение вируса гепатита В с указанием локализации известных антигенов вируса (рисунок 2).

HBV состоит из наружной оболочки и ядра, включающего ДНК, ДНК-полимеразу и концевой (нуклеидный, коровский) белок. Наружная липопротеиновая оболочка вируса представлена поверх­ностным антигеном (HBsAg). HBsAg — первый серологический маркер, использовавшийся в диагностике гепатита В. Термин “австралийский антиген” в настоящее время не употребляется. Антитела к нему (anti-HBs) появляются в конце ОВГВ и сохраняются до 10 лет. Anti-HBs обладают способностью нейтрализовать вирус и рассматриваются как признак иммунитета.

Ядерный (коровский) белок (HBcAg) нерастворим, непос­редственно в крови инфицированных не определяется, однако anti- НВс появляются первыми среди других антител. Для ОВГВ характерны высокие титры данной группы антител.

HBeAg является растворимым компонентом ядерного белка, его появление в сыворотке указывает на репликацию (размножение) вируса. Появление anti-HBe говорит обычно об интенсивном выведении вируса гепатита В из организма, однако в клинико­вирусологическом плане значение этого теста не всегда однозначно.

Как при острых, так и при активно текущих хронических гепа­титах происходит репликация вируса гепатита В. Под репликацией подразумевается полноценное размножение вируса с исполь­зованием всего набора ферментов. Репликация вируса представляет угрозу здоровью носителя или больного. Кровь такого больного особенно заразна. Лабораторными показателями репликации служат anti-HBc IgM, HBeAg, ДНК-полимераза и ДНК HBV. Последняя выявляется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и служит самым надежным показателем репликации.

Заражение, в основном, происходит парентеральным путем. Возможен и контактный, прежде всего половой, механизм передачи. Важен также перинатальный, или вертикальный, путь передачи: от инфицированной матери к новорожденному. Заболевание характе­ризуется продолжительным инкубационным периодом (в среднем, 60 дней), нередко наблюдается тяжелое течение, развитие молние­носных, атипичных и хронических форм, а также вирусоноси- тельство. Специфическая диагностика основана на обнаружении HBs Ag и anti-HBc IgM. При невозможности выполнения анализа на anti-HBc IgM можно ориентироваться на уровень anti-HBc (значимы высокие концентрации!).

В последние годы привлекают внимание мутанты вируса гепатита В. В частности, в ряде случаев у больных с доказанной репликацией

Рис. 3. Динамика появления маркеров HBV при остром циклически текущем гепатите В. (Frosheret al., 1978).

вируса гепатита В (с помощью ПЦР) HBeAg может отсутствовать. Подобные мутировавшие варианты вируса В чаще других определяют развитие молниеносной формы острого и тяжелых форм хронического гепатитов. У больных молниеносной формой острого HBV-гепатита иногда встречается необычный “подбор” маркеров. Буквально с первых дней появления симптомов ОВГВ у подобного больного выявляются anti-HBc и anti-HBs при отсутствии HBsAg.

Наблюдаются также атипичные формы ОВГВ, куда относят, в основном, случаи заболевания с преобладанием внепеченочных проявлений: узелкового периартериита, острого нефрита, ревмато­идного артрита, полирадикулоневрита (синдрома Гийена-Баррэ), панкреатита и др.

Особого внимания заслуживает проблема вирусоносительства. К носителям поверхностного HBsAg (вирусоноситель гепатита В) относят практически здоровых лиц, в сыворотке которых находят HBsAg при отсутствии anti-HBc IgM и HBeAg, и повышения актив­ности трансаминаз. Антигеноносительство наблюдается у мужчин в 1,5-2 раза чаще, чем у женщин. Грудные младенцы, перенесшие ОВГВ, в 70-90% случаев становятся антигеноносителями, дети — в 20-30%, взрослые — в 5-10%. У алкоголиков антигеноносительство встречается в 2-5 раз чаще, чем в популяции. У человека, ставшего вирусо-

 

носителем с младенческих лет (заражение происходит от матери, страдавшей HBV-инфекцией), вероятность заболевания гепато- целлюлярной карциномой в 100-200 раз выше, чем у здорового. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 300 млн. носителей HBV.

У лиц, имеющих в анамнезе гепатит В, обнаруживаются anti-HBs или anti-HBc в небольших титрах. Обнаружение anti-HBs указывает на наличие иммунитета.

Определение маркеров гепатита В позволяет выделить три состояния инфекции, которые представлены в таблице 2.

Динамика появления маркеров HBV при при остром гепатите представлена на рисунке 3.

Таблица 2. Состояния вирусной инфекции гепатита В

Состояние

Маркеры вирусов гепатита В

Следы перенесенной инфекции (приобретенный иммунитет)

anti-HBs, anti-HBc (невысокие титры), иногда anti-НBe

Персистирование вирусной инфекции

HBsAg, anti-HBc (невысокие титры), иногда anti-HBe

Репликация вируса

HBeAg, anti-HBc (высокиетитры), anti-HBc IgM, HBV-ДИК, ДНК-полимераза, HBsAg

Острый вирусный гепатит С, или HCV-гепатит, входил ранее в группу гепатитов “ни А, ни В”, занимая в ней 80-90% всех случаев ОВГ парентерального пути заражения. В 1989г. М. Hougthon и соавт. (США) выделили вирус этого гепатита и создали лабораторный маркер инфекции: anti-HCV. Он вызывается вариабельным РНК- вирусом. В настоящее время известно 6 генотипов ВГС, из них наиболее резистентен к противовирусной терапии подтип lb.

Для HCV характерен парентеральный путь заражения. Половой и перинатальный путь передачи играет не столь существенную роль, как при HBV-инфекции. HCV также менее устойчив к воздействию внешних факторов, включая термические и химические. Инкубаци­онный период ОВГС продолжается, в среднем, 45 дней. Тяжелое течение заболевания наблюдается редко, а молниеносное — сущест­венно реже, чем при ОВГВ. По данным ВОЗ, в мире имеется более 200 млн. носителей этой инфекции.

 

Специфическая диагностика основана на обнаружении anti-HCV и HCV-PHK с помощью ПЦР. Появление антител к HCV во многих случаях происходит далеко не в первые дни клинических проявлений острой фазы болезни. Это особенно заметно при использовании наборов ИФА (иммуноферментный анализ) первого поколения. Поэтому в сомнительных случаях необходимы пов­торные исследования anti-HCV, а также HCV-PHK.

В связи с малосимптомностыо острого периода гепатита С заболевание часто протекает незаметно для врачей и самого больного, а хронизация может наступать у 60-80% пациентов. Поэтому практически каждый случай выявления маркеров вируса обычно расценивается предположительно как хроническое заболевание печени с соответствующими исходами.

Несмотря на огромное значение HCV-инфекции для прак­тического здравоохранения, приходится признать, что по сравнению с гепатитом В вопросы иммунитета, персистирования и репликации вируса гепатита С изучены явно недостаточно.

Сегодня ОВГ А, В и С занимают основное место в структуре острых вирусных гепатитов. В средней полосе России на них приходится 86-92% всех случаев заболевания.

Вирусы гепатита В и С играют также важнейшую роль в возник­новении хронических вирусных заболеваний печени — они ответственны за развитие, в общей сложности, 60-70% циррозов печени и ХВГ и 70-80% первичных раков печени.

Выявляется высокая частота инфицирования этими вирусами медицинского персонала, в первую очередь гемодиализных, гемато­логических, хирургических, гепатологических, инфекционных и других отделений, а также у стационарных больных госпиталей.

Острый вирусный гепатит D, или HDV-гепатит (дельта-гепатит), открыт М. Rizetto и соавт. в Италии в 1977 г. Возбудитель близок к вироидам и сателлитным вирусам растений. Распространен в бассейне Средиземного моря. Для репродукции ему необходим вирус-помощник, роль которого исполняет HBV. Поэтому практически всегда встречается смешанная инфекция HDB+HBV. Примерно в половине случаев она протекает тяжелее, чем изолированная HBV. Путь передачи, в основном, парентеральный. Методы специфической диагностики: anti-HDV, anti-HDV IgM.

Острый вирусный гепатит F, или HFV-гепатит. В 1992 г. H.S.Alter (США) сделал сообщение о наличии нового посттрансфузионного гепатита, обозначенного как гепатит F. По своим клинико-эпиде- миологическим характеристикам инфекция схожа с ОВГС. Методов специфической диагностики пока нет.

Острый вирусный гепатит G, или HGV-гепатит. J.P. Kim и соавт.(США) в 1995 г. сообщили о выделении и идентификации нового вируса гепатита — HGV. Он относится к РНК-вирусам, веро­ятно, семейства флавовирусов. По предварительным данным, HGV в структуре острых посттрансфузионных гепатитов “ни А, ни В, ни С” занимает 7-10%. Он фигурирует не только в качестве возбудителя самостоятельного заболевания, но и в качестве ко-инфекции HCV и HBV. Обнаружен в сыворотке доноров как с нормальным, так и с повышенным уровнем AJ1T. Следовательно можно говорить о HGV- носительстве и HGV-хроническом гепатите (таблица 3).

Методы специфической диагностики — обнаружение HGV- РНК.

Таблица 3. Частота виремии HGV при заболеваниях печени и в груп­пах повышенного риска (по Handziyannis S. et al., 1995)

Диагностические группы

Число

обследо­

ванных

HGV-PHK,%

Общая популяция

200

0.5

Острый гепатит “ни А, ни В, ни С”

7

14

Хронический гепатит “ни А, ни В, ни С”

100

6

Множественные гемотрансфузии при талассемии

100

18

Множественные гемотрансфузии при гемофилии

49

18

Наркомания

54

33

Первичный билиарный цирроз

38

0

Аутоиммунные гепатиты

52

8

Алкогольные хронические поражения печени

49

10

Хронический гепатит В

72

10

Хронический гепатит С

102

21

Профилактика вирусных гепатитов

Профилактика вирусных гепатитов с орально-фекальным путем передачи общеизвестна и предполагает, прежде всего, строгое соблюдение гигиенических норм (кипяченая вода, чистота рук при приеме пищи и др.). Активная профилактика включает введение 0.06 мл/кг иммуноглобулина каждые 4-6 месяцев. Заканчиваются клинические испытания (с положительным результатом) вакцины Харвикс-1440 для предупреждения ОВГА.

Общие меры профилактики гепатита Е совпадают с таковыми при гепатите-А.

Для профилактики парентеральных гепатитов (в первую очередь, В и С) необходимо использование одноразовых игл, шприцев и систем для переливания крови, а также максимальное ограничение переливаний крови и ее компонентов.

Крайне важным мероприятием является вакцинация против гепатита В (плазменная, генно-инженерная вакцина). Внедрение вакцин в клиническую практику дает возможность снизить забо­леваемость гепатитом В и D (дельта) среди привитых в 10-15 раз. Всемирная организация здравоохранения разработала программу по повсеместному внедрению вакцинации против гепатита В в нацио­нальные схемы детских профилактических прививок даже в регио­нах с низкой распространенностью носительства.

Вакцинации, в первую очередь, подлежат лица, входящие в извест­ные группы высокого риска инфицирования вирусом гепатита В:

• медицинские сотрудники, имеющие непосредственный контакт с кровью больных, в первую очередь хирурги, гинекологи, стома­тологи, процедурные сестры, сотрудники отделений переливания крови и гемодиализа, работники лабораторий, лица, занятые в производстве иммунобиологических препаратов из донорской и плацентарной крови и т.д.

• студенты (слушатели) медицинских институтов, Военно-меди- цинской Академии и Военно-медицинских факультетов, а также учащиеся средних медицинских учебных заведений;

• больные, получающие повторные гемотрансфузии или находя­щиеся на гемодиализе;

• семейное окружение больных хроническим гепатитом В;

• наркоманы.

Перед вакцинацией должно быть исключено наличие маркеров ге­патита В (HBsAg), а также состояние иммунитета — наличие anti-HBs).

В нашей стране наибольший опыт накоплен по применению генно-инженерной вакцины “Энджерикс В” (СмитКляйн Бичем). Наряду с ней в России разработана и разрешена к применению рекомбинантная дрожжевая вакцина против гепатита В фирмы “Комбиотех ЛТД”.

Кроме того, в России зарегистрированы коммерческие зарубеж­ные вакцины производства “Мерк Шарп и Доум” — H-B-Vax II и производства Республики Куба — Rec-Hbs Ag. Краткая характе­ристика зарегистрированных в России вакцин предсттавлена в таблице 4.

Таблица 4. Характеристика вакцин против гепатита В, зарегистри­рованных в Российской Федерации

Вакцины

Кол-во анти­гена в 1 мл

Дозировка (для взрослых!)

Форма выпуска

“Комбиотех ЛТД”

20.0 мкг

1.0 мл (20.0) мкг

Ампулы по 1.0 мл

Энджерикс В (“СмитКляйн Бичем”)

20.0 мкг

1.0 мл (20.0) мкг

Флаконы по 1.0 и 0.5 мл

H-B-Vax II

(“Мерк Шарп и Доум”, США)

10.0 мкг

1.0 мл (10.0) мкг

Флаконы по 1.0 мл с 10.0 мкг и 40.0 мкг*

Вакцина Rec-Hbs Ag (Куба)

20.0 мкг

1.0 мл (20.0) мкг

Флаконы по 1.0 мл

 

*форма выпуска для использования у больных, находящихся на гемодиализе.

 

Взрослым вакцину вводят внутримышечно в область дельто­видной мышцы; у новорожденных и малолетних детей наиболее предпочтительным местом введения вакцины является передне- боковая поверхность бедра. Для внутримышечного введения вакцины следует использовать размер иглы 23G (инсулиновые иглы); при использовании иглы другого размера формирование адекватного иммунного ответа организма на вакцинацию не гарантируется.

Не рекомендуется вводить вакцину в область ягодицы, внутри- кожно или подкожно, однако при вакцинации больных гемофилией возможно подкожное введение.

При необходимости вакцина против гепатита В может назна­чаться одновременно с другими вакцинами (как живыми, так и инактивированными) и иммуноглобулином. Для инъекций реко­мендуется использовать разные части тела.

При плановой вакцинации первые две инъекции по 1 мл вводят с интервалом в 1 месяц, а третью — через 6 месяцев от начала прививок (0-1-6 мес.). При необходимости срочной иммунизации, например, лиц, отъезжающих в развивающиеся страны, новорожденных от матерей-носителей вируса, при проведении оперативного вмеша­тельства и др. вакцинация проводится с месячным интервалом (0-1- 2 мес.). При этой схеме необходимо проведение ревакцинации через 12-14 месяцев.

Критерием эффективности вакцинирования является появление в сыворотке anti-HBs в протективных титрах. Применение вакцины “Энджерикс В” позволяет добиться появления anti-HBs в высоких титрах у 95% привитых.

В настоящее время предполагается, что длительность пост- вакцинального иммунитета составляет не менее 7 лет.

Особенно весомые результаты получены при широко проводимых иммунизациях, охватывающих всех новорожденных и всех лиц из группы риска. По материалам ВОЗ, основанным на проведении вакцинации по вышеизложенной системе на протяжении многих лет, носительство у населения некоторых регионов снижалось с 9 до 1%. Если будет осуществляться массовая иммунизация всех новорожденных во всех странах, а также лиц, входящих в группу риска, то в заболеваемости HBV-инфекцией, как острой, так и хронической форм, наступят существенные изменения в лучшую сторону. По предварительным расчетам, на это потребуется 10-15 лет.

Вакцины против вируса гепатита С в настоящее время не сущес­твует.

Хотелось бы особо подчеркнуть, что наличие 7 видов вирусов гепатита требует коренного пересмотра взглядов на размещение больных в инфекционных отделениях лечебных учреждений. Как минимум, их необходимо разделять на два потока — больные ОВГ с фекально-оральным и парентеральным путями заражения. Лиц со сравнительно редкими в средней полосе России формами (Е, D, F и G) следует помещать в боксы.

Лечение острых вирусных гепатитов

Пока существенных различий в лечебных мероприятиях при различных этиологических формах ОВГ (А, В, С, D, Е, G) не наблюдается. Особенности лечения определяются лишь тяжестью течения ОВГ.

Общие принципы лечения: ограничение двигательной активности, соблюдение диеты N5, исключение попадания в организм гепато- токсических веществ — лекарств и алкоголя.

При легком течении медикаментозную терапию желательно ограничить до минимума — возможно обильное питье (в отсутствие недостаточности кровообращения), частично в виде 5% раствора глюкозы, а также витаминотерапия.

По мере нарастания тяжести заболевания, развития интокси­кации (нарастание желтухи, сопровождающейся снижением про- тромбинового индекса, а также появлением адинамии, ухудшение аппетита), возникают показания к проведению парентеральной инфузионной терапии с целью стабилизации электролитного сос­тава, pH и глюкозы сыворотки. Используются растворы Рингера, 5% раствор глюкозы, в объеме, в общей сложности, 0.8-1 л с добав­лением 200 мл гемодеза или реополиглюкина. При выраженном алкалозе вводится 5% раствор аскорбиновой кислоты, а при выраженном ацидозе — 50-100 мл 3% раствора бикарбоната натрия.

Большинство противовирусных и иммунокорригирующих пре­паратов пока не нашли широкого применения, в частности этио- тропное лечение ОВГВ нецелесообразно, так как в подавляющем большинстве случаев наступает спонтанное выздоровление. Исклю­чение составляет гепатит С: в связи с высокой частотой хронизации ОВГС, назначение ИФН-а можно рекомендовать уже на ранних стадиях заболевания. Доза и продолжительность лечения сущест­венно не отличаются от таковых при хронических гепатитах (см. ниже).

Молниеносные формы протекают с развитием гепатогенной энцефалопатии (до глубокой комы включительно), гемор­рагического синдрома и отека головного мозга. О надвигающейся катастрофе свидетельствует уменьшение размеров печени, нарас­тание желтухи, нарушение дыхания и усиление проявлений геморрагического синдрома, отчетливая гипопрогромбинемия, патологические результаты писчей пробы. Молниеносное течение часто сопровождается массивным некрозом печени, который наблюдается преимущественно при ОВГВ и у беременных, страдающих ОВГЕ. Иногда массивные некрозы печени встречаются при лекарственных гепатитах, в первую очередь, при употреблении парацетамола, фторотана и др.

При развивающейся энцефалопатии появляется сонливость днем, бессонница ночью, кратковременная дезориентация, резкая смена настроения. В этой ситуации особенно важно контролировать уровень прокоагулянтов. Снижение протромбинового индекса ниже 40%, а проконвертина ниже 20-30% — серьезный симптом, свиде­тельствующий об угрозе развития молниеносной формы гепатита. Первым благоприятным признаком выздоровления служит повышение уровня прокоагулянтов.

В последнее время предложена классификация острой пече­ночной недостаточности (таблица 5), которая в большинстве случаев тождественна молниеносной форме ОВГ. Важность своевременной диагностики острейшей и острой форм печеночной недостаточности подтверждается тем обстоятельством, что интенсивная терапия, начатая на стадии прекомы, снижает летальность в 2-5 раз по сравнению с лечением, предпринятым в состоянии комы. Это необ-

Таблица 5. Классификация острой печеночной недостаточности (по Ch. Tibbs и R.Williams, 1995)

Тесты и синдромы

Форма печеночной недостаточности

острейшая

острая

подострая

Печеночная

энцефалопатия

есть

есть

есть

Продолжительность желтухи, дни

0-7

8-28

29-72

Отек мозга

как правило, есть

как правило, есть

встречается

редко

Содержание

протромбина

резко снижено

резко снижено

снижено

Содержание билирубина

слегка

повышено

явно

повышено

явно

повышено

Прогноз

умеренный

плохой

плохой

ходимо учитывать, так как этиотропная терапия подострой формы отсутствует. Значительная часть больных с подострой формой печеночной недостаточности погибает от инфекционных (в основ­ном, бактериальных) осложнений в виде спонтанного бактери­ального перитонита, сепсиса и др. В отдельных случаях наблюдаются явления энцефалита, вызванного одним из вирусов гепатита.

Лечение, в принципе, схоже с лечением тяжелых форм и проводится в палатах (отделениях) интенсивной терапии.

Назначают антибиотики широкого спектра действия — нео- мицин, канамицин, ампициллин внутрь для подавления активности патологической кишечной флоры. Показаны ежедневные очисти­тельные клизмы. Показано парентеральное введение кортико­стероидов, чаще по 90-120 мг 3-4 раза в сутки. В ряде случаев используется гемосорбция, оксибаротерапия.

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В, С И

D

Хронический гепатит — клинико-морфологический синдром, вызываемый разными причинами и характеризующийся различной степенью некроза гепатоцитов и воспаления. Несмотря на дос­тижения в области патобиологии ХГ, точное определение понятия “хронизация” гепатита по-прежнему отсутствует. В связи с этим к ХГ относят заболевания печени, при которых клинико-лабораторные и морфологические изменения сохраняются в течение 6 и более месяцев.

Вирусная этиология ХГ признается всеми исследователями, значение медикаментов и алкоголя в генезе ХГ рядом авторов под­вергается сомнению или даже отрицается, так как вышеуказанные факторы чаще обуславливают прогрессирующую печеночную патологию с иным гистологическим эквивалентом, а механизмы хронизации процесса в печени при этом неясны.

Классификация

В нашей стране до сих пор широко используется классификация хронических гепатитов (ХГ) в основу которой положен морфоло­гический принцип (Гавана, 1968 г.)

1. Хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Его мор­фологические критерии — расширение портальных трактов, воспа­лительная клеточная инфильтрация, локализованная преимущест­венно в портальных трактах, сохранение дольковой структуры, огрубение стромы, отсутствие выраженного фиброза.

2. Хронический активный гепатит (ХАГ). Его морфологические критерии: наличие некрозов как собственно в дольке, так и в портальных трактах с нарушением целостности пограничной пластинки и развитием фиброзной ткани, а также разной степени выраженности воспалительной клеточной инфильтрации, дольковая дегенерация и фокальный некроз. Мостовидные и отчасти ступенчатые некрозы являются основным патогенетическим путем трансформации хронического гепатита в цирроз.

3. Хронический лобулярный гепатит, характеризующийся мел­кими единичными некрозами собственно в дольке и внутри- дольковой лимфоидно-клеточной инфильтрацией.

На Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии (Лос-Анжелес, 1994 г.) был проведен основательный пересмотр прежней клас­сификации ХГ и предложен проект новой, принципы которой заключаются в следующем:

1. В диагноз ХГ — там, где это возможно — необходимо включать этиологический фактор. Таким образом, сохраняются термины “аутоиммунный гепатит” и “хронический вирусный гепатит”. В то же время без указания этиологии не принимаются такие термины как ХПГ, ХАГ, хронический лобулярный гепатит.

2. В группу ХГ включены также первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, первичный склерозирующий холангит и альфа-1-антитрипсиновая недостаточность печени, так как эти заболевания протекают хронически, а гистологическая картина имеет очень много признаков, схожих с аутоиммунным и с хроническим вирусным гепатитом.

3. При наличии цирроза печени указывается этиология заболе­вания, а такие термины как “портальный”, “постнекротический”, “постгепатитный”, “Лаэннековский”, “нутритивный” (связанный с питанием) цирроз без этиологических характеристик не используются.

Таким образом, в настоящее время предлагается выделять следующие ХГ: хронический гепатит В; хронический гепатит С; хронический гепатит D; хронический вирусный гепатит неиз­вестного типа; аутоиммунный гепатит; хронический гепатит, который не классифицирован как вирусный или как аутоиммунный; хронический лекарственный гепатит; первичный билиарный цирроз; первичный склерозирующий холангит; болезнь Вильсона- Коновалова; альфа- 1-антитрипсиновая недостаточность печени.

Некоторые авторы рекомендуют в окончательный диагноз ХГ, кроме этиологического фактора, вводить также степень активности и стадию заболевания.

При ХВГ важно также определение выраженности вирусной репликации (размножения вируса в клетках хозяина).

Под степенью активности гепатита понимаются совокупность клинических данных (желтуха, субфебрилитет, адинамия и др.), уро­вень АЛТ и выраженность некротически-воспалительного процесса по данным гистологического исследования биоптатов печени. При этом целесообразно использовать полуколичественный гистоло­гический индекс активности (HAI), известный также как индекс Кноделля (балльная оценка разных компонентов повреждения).

Таблица 6. Составные компоненты гистологического индекса актив­ности

Компоненты

Диапазон цифровой оценки

1. Перипортальный некроз с наличием мостовидных некрозов или без них

0-10

2. Интралобулярная дегенерация и фокальный некроз

0-4

3. Портальное воспаление

0-4

Подсчитывается суммарный балл составляющих индекса Кноделля, что позволяет количественно сопоставлять выраженность морфологических изменений в печени у разных больных, а также у одного больного в динамике.

При определении стадии заболевания рекомендуется оценивать наличие или отсутствие портальной гипертензии, гистологически — наличие и выраженность фиброза.

Для оценки тяжести цирроза печени предлагается пользоваться шкалой Чайлда-Пью.

Техника использования критериев Чайльда-Пью: один

показатель группы А оценивается в 1 балл, тот же показатель в группе В оценивается в 2 балла, а в группе С — в 3 балла. На основании таких подходов по суммарным критериям выделяются 3 группы: первая — 5-7 баллов, вторая — 8-10 баллов, третья — 11 баллов и более.

Таблица 7. Схема критериев Чайльда-Пью

Признак

Различные прогностические группы

А

В

С

Г ипербилируби- немия, мг/дл

< 2.0

2.0-3.0

более 3.0

Гипоальбуми- немия, г/дл

> 3.5

3.0- 3.5

менее 3.0

Протромбиновый

индекс,%

>80

60-80

менее 60

Асцит

нет

легко

контролируемый

трудно контролируемый

Энцефалопатия

нет

минимальная

выраженная (кома)

Таким образом, современные потребности диагностики предпо­лагают комплексное испольование лабораторных, клинических и морфологических данных.

Клинические признаки хронического вирусного гепатита

Наиболее частыми симптомами ХВГ оказываются недомогание, повышенная утомляемость, снижение аппетита, тошнота, тяжесть в правом подреберье, боли в животе, мышцах или суставах, увеличение печени. Значительно реже встречаются такие клас­сические “печеночные” симптомы как желтуха, потемнение мочи, кожный зуд, телеангиэктазии кожи, увеличение печени и селезенки, уменьшение массы тела.

Клинические симптомы не всегда могут служить надежными критериями для оценки тяжести ХВГ, во многих случаях они выражены слабо и малоспецифичны, вследствие чего часто остаются незамеченными. Нередко явные клинические признаки обна­руживаются лишь на далеко зашедшей стадии заболевания и даже при декомпенсации уже сформировавшегося цирроза печени.

Лабораторные исследования

Из лабораторных биохимических тестов диагностическую значимость при ХВГ имеет уровень сывороточной AJ1T, в 2-3 раза превышающий норму, особенно в течение более 3-4 недель. С другой стороны, нормальные значения AJ1T не могут гарантировать отсутствия активного воспалительного процесса в печени. Иссле­дование уровня ACT, СДТ, ЛДГ имеет меньшую диагностическую значимость.

Повышенное содержание гамма-глобулина, повышение значений тимол-вероналовой и снижение сулемовой проб, снижение уровня протромбина, холинэстеразы и альбумина имеют место далеко не во всех случаях ХВГ. Однако в случаях, когда они регистрируются, прогноз заболевания ухудшается.

Морфологическая оценка

Биопсия печени — важнейший метод диагностики и контроля за эффективностью лечения ХВГ. Гистологическое исследование пунктата позволяет уточнить диагноз, определить степень активности иммуно-воспалительного процесса, стадию развития заболевания и часто — оценить эффективность терапии. Чрескожная биопсия печени тонкими аспирационными иглами является относительно безопасным методом исследования и в ряде стран осуществляется амбулаторно (с последующим наблюдением в течение 20 часов). При необходимости биоптат печени берется при лапароскопии.

Серологическая диагностика

Основой для этиологической расшифровки заболевания и установления фазы вирусной инфекции является изучение сероло­гических маркеров вирусов гепатитов.

Алгоритмы диагностики хронических гепатитов В, С и

D

Целями комплексного клинико-лабораторного и морфоло­гического исследования при хронических вирусных гепатитах являются: 1) выявление хронического патологического процесса в печени, ассоциированного с вирусной инфекцией; 2) установление фазы инфекции (репликация, персистирование вируса); 3) опре­деление степени активности и стадии ХГ; 4) решение вопроса о назначении противовирусной терапии; 5) контроль за ее эффек­тивностью.

Хронический гепатит В

1. При установлении диагноза хронического гепатита В важное значение имеют: двух-трехкратное повышение АЛТ, определенное неоднократно на протяжении 6 месяцев; обнаружение HBsAg в сыворотке иммуноферментным методом; отсутствие маркеров вирусов гепатита С, D; соответствующая клиническая симптоматика (см. выше).

2. Следующим этапом является выявление репликативной или персистирующей фазы HBV-инфекции. Наличие репликации оказывает решающее влияние на выбор тактики лечения больного. Показателями репликации HBV являются обнаружение HBeAg и НВУ-ДНК. Встречаются также HBeAg-отрицательные формы хро­нического вирусного гепатита В. В этих случаях чаше речь идет о персистировании инфекции, реже — о мутации HBV (см. выше).

Как правило, репликация вируса коррелирует с активностью патологического процесса, но нередки ситуации, когда при выра­женной клинической картине ХГ с явлениями цирротической транс­формации выявляются лишь маркеры персистирования. Реже на стадии репликации HBV отсутствуют признаки активного патологического процесса в печени отсутствуют.

3. Степень активности и стадию хронического гепатита В в значительной мере определяют при морфологическом исследовании биоптата печени.

4. Показаниями к назначению противовирусной терапии являются лабораторно и морфологически доказанный хронический вирусный гепатит В; наличие маркеров репликации вируса гепатита В; стойко повышенный уровень АЛТ; отсутствие декомпенси- рованной портальной гипертензии.

5. Критериями эффективности терапии служат нормализация АЛТ, исчезновение HBeAg и появление антител к НВе (сероконверсия); исчезновение НВУ-ДНК, уменьшение лимфо- гистиоцитарной инфильтрации портальных трактов при морфо­логическом исследовании.

Хронический гепатит С

1. Предварительный диагноз хронического вирусного гепатита С устанавливается на основании повышения активности АЛТ более, чем в 2 раза, выявляемого неоднократно в интервале более полугола (для исключения острого гепатита С), обнаружения антител к HCV в сыворотке (иммуноферментным методом 2 и 3 поколения, а также, для исключения ложноположительных результатов, методом иммуноблотти н га).

2. Репликативная фаза HCV-инфекции подтверждается с помощью определения РНК вируса гепатита С в сыворотке методом полимеразной цепной реакции. HCV-PHK и обнаруживается у 65- 85% лиц, имеющих антитела к HCV.

3. В связи со стертостью клинической симптоматики важное значение имеет морфологическое исследование биоптата печени. Однако такие объективные признаки как увеличение и уплотнение печени, увеличение селезенки, расширение вен пищевода в полной мере сохраняют свое важное значение.

4. Показания к назначению противовирусной терапии: повы­шенный уровень АЛТ; наличие анти-HCV; определение РНК. вируса в сыворотке, по возможности — количественным методом (низкие титры РНК при проведении противовирусной терапии являются прогностически значимым фактором наступления ремиссии); отсутствие 1Ь генотипа вируса; отсутствие декомпенсированной портальной гипертензии.

В связи с высокой частотой хронизации HCV-инфекции считается, что лечить вирусный гепатит С надо начинать как можно раньше, в том числе в острой фазе, если ее удается диагностировать.

5. Критериями эффективности терапии служат нормализация уровня АЛТ, исчезновение HCV-PHK, уменьшение явлений лимфо- гистиоцитарной инфильтрации портальных трактов при морфоло­гическом исследовании печени.

Хронический гепатит

D

Проявляется в виде супер- и ко-инфекции у больных с HBV- инфекцией. В этой ситуации развивается острый дельта-гепатит. Репликация вируса гепатита D в печени сопровождается выра­женным подавлением репликации вируса гепатита В (снижается титр HBsAg, ДНК-полимеразы, может исчезать HBeAg из сыво­ротки). Сочетание HBV и HDV в качестве этиологических факторов нередко наблюдается у больных высокоактивными ХГ и быстро прогрессирующими циррозами печени. Наиболее надежным маркером D-инфекции является анти-HDV,класса IgM.

Хронический дельта-гепатит с большим трудом поддается лечению интерфероном. В ряде центров по пересадке печени наличие HDV-инфекции рассматривается как противопоказание к трансплантации.

Лечение хронических вирусных гепатитов

Интерфероны (ИФН) являются практически единственной группой препаратов этиотропного лечения ХГ В и С с доказанной эффективностью. Они открыты в 1957 г. и представляют собой сложную группу природных белков, которые вырабатываются эукариотическими клетками в ответ на различные стимулы. Эти белки обладают многофункциональной биологической активностью, охватывая спектр антипролиферативного, иммуномодулирующего, противовирусного действия, а также индуцируя дифференциацию кле­ток, взаимодействуя с цитокинами, подавляя экспрессию онкогенов.

Противовирусное действие ИФН осуществляется следующим образом. После связывания со специфическим рецептором кле­точной мембраны ИФН индуцирует синтез ряда функциональных белков, в том числе, олигоаденилатсинтетазу. Она активирует эндорибонуклеазу, которая разрушает ДНК или РНК вирусов, что подавляет их репликацию. ИФН-а также значительно (в 5-10 раз) повышает уровень протеинкиназы Р1, что подавляет синтез белка и, следовательно, образование новых вирусных частиц.

Наряду с противовирусным эффектом определяется также имму­номодулирующее действие ИФН-а. Оно опосредуется через мощную индукцию белков класса 1 главного комплекса гистосов­местимости (HLA), которые играют важную роль в плане усиления распознавания инфицированных вирусом клеток цитотоксическими Т-клетками. Наконец, ИНФ заметно активирует естественные клетки-киллеры и макрофаги, что также приводит к разрушению инфицированных вирусом клеток.

ИФН делятся на три иммунологически различных класса: ИФН- а, ИФН-|3 и ИФН-у. Первые два вида ИФН вырабатываются.

соответственно, лейкоцитами и фибробластами и имеют один общий рецептор. ИФН-у вырабатывается, главным образом, Т- лимфоцитами, его отличная по структуре молекула связывается с другим рецептором.

Из трех групп ИФН лучше всего в качестве противовирусного препарата при ХВГ изучен ИФН-а. Выпускаются три типа препа­ратов ИФН-а: человеческий лейкоцитарный ИФН-а (природнаяя смесь 25 подтипов ИФН с различной степенью очистки); реком­бинантный ИФН-а (высокоочищенные препараты, получаемые по рекомбинантной молекулярной технологии) и не-рекомбинантный лимфобластоидный ИФН-а, который вырабатывается лимфоблас­тами под действием вирусной стимуляции.

Среди рекомбинантных интерферонов выделяют ИФН-а-2а (коммерческое название препарата — Роферон-А, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария); ИФН-а-2Ь (Интрон А, Шеринг-Плау, США); ИФН-а-2с (Бероферон). Коммерческое название препарата лимфобластоидного ИФН-а — Веллферон (Глаксо-Вэллком, Вели­кобритания), а человеческого лейкоцитарного ИФН-а — Реаферон (Россия).

В нашей стране для лечения ХВГ получили распространение два первых из перечисленных препаратов. Они различаются лишь одной аминокислотой (в положении 23), которая находится в неактивном участке молекулы, не имеющем отношения к ее специфическому действию и иммуногенным свойствам. Теоретически клиническая активность и профиль безопасности ИФН-а-2а и ИФН-а-2Ь одинаковы. В качестве стандарта для лечения Всемирная органи­зация здравоохранения рекомендовала Роферон-А, первый из полу­ченных рекомбинантным методом ИФН.

При использовании препаратов ИФН-а следует обращать особое внимание на то, что они должны храниться в холодильнике при тем­пературе от 2°С до 8“С. Приготовленный из порошка раствор ИФН- а может храниться при комнатной температуре не более 2 часов, а в холодильнике — не более 24 часов. При неправильном хранении препараты ИФН-а в значительной мере теряют активность.

В целом, в настоящее время для лечения ХВГ рекомендуются более высокие дозы ИФН-а, чем это было в начале использования этих препаратов. Наилучшего клинического эффекта удается добиться при использовании следующих режимов дозирования ИФН-а (Роферона-А):

а) при хроническом гепатите В: по 4.5-10 МЕтри раза в неделю п/к в течение 6 месяцев (“безопасным рубежом” считается доза в 6 ME; применение больших доз приводит к резкому увеличению побочных действий);

б) при хроническом гепатите С: по 6 ME 3 раза в неделю в течение первых 3 месяцев и, при наличии положительной динамики, по 3 М Е 3 раза в неделю еще в течение 6-9 месяцев. Если через 12 недель после начала терапии уровни АЛТ не нормализовались, лечение интерфероном прекращают.

Оценка эффективности противовирусной терапии ХГ должна осуществляться путем использования первичных и вторичных параметров эффективности.

Первичные параметры эффективности:

• уровень АЛТ сыворотки (при отсутствии его нормализации через 12 недель после начала терапии дальнейшее лечение нецеле­сообразно);

Вторичные параметры эффективности:

• наличие виремии (определение HCV-RHK либо НВУ-ДНК методом цепной полимеразной реакции, а также HBeAg);

• генотип вируса гепатита С;

• положительная динамика гистологической картины печени, определенная методом парных биопсий с применением полуко- личественного индекса активности;

Результаты терапии ИФН-а больных ХВГ могут быть различ­ными. Для оценки эффективности терапии Европейской группой по изучению печени (Eurohep, 1996) рекомендованы следующие критерии:

• первичная ремиссия — нормализация АЛТ в ходе лечения, подт­вержденная не менее, чем двумя последовательными анализами с интервалом в месяц, независимо от того, сохранялась ли ремиссия до конца лечения;

• стабильная ремиссия — нормальный уровень АЛТ в ходе первых 6 месяцев после лечения;

• длительная ремиссия — стабильная нормализация АЛТ на протяжении не менее 24 месяцев после окончания терапии;

• отсутствие ремиссии — случаи, при которых спустя 3 месяца после начала терапии положительная динамика АЛТ отсутствует;

• рецидив — повторное повышение АЛТ в ходе лечения или в ближайшие 6 месяцев после окончания терапии.

• “ускользание” — повторное повышение АЛТ еще в ходе лечения.

В рандомизированных контролированных исследованиях по­казано, что первичной ремиссии при таких режимах терапии удается достичь у 60-70% больных. Это достоверно превышает частоту спонтанной ремиссии ХВГ (< 10%). Однако после прекращения лечения рецидивы возникают приблизительно у половины больных, вошедших в ремиссию; таким образом, стабильная ремиссия в итоге достигается у 25-40% больных. При рецидивах возобновление лечения обычно приводит к повторному наступлению ремиссии.

В России проведено лишь одно исследование терапевтической эффективности ИФН-а в соответствии с правилами GCP, или “добротной клинической практики” (В.Т. Ивашкин, В.В. Горбаков, А.П. Васильев, 1996). Лечение Рофероном-А 71 больного хрони­ческим гепатитом С (по 6 млн. ЕД 3 раза в неделю в течение первых трех месяцев и по 3 млн. ЕД в течение трех последующих) позволило добиться первичной ремиссии в 72%, а стабильной ремиссии — в 33% случаев. Эти данные сопоставимы с результатами зарубежных контролированных исследований.

Терапия ИФН-а приводит к достоверному улучшению гисто­логической картины печени, в том числе и в случаях, когда на фоне лечения полной нормализации АЛТ достичь не удается. Даже у больных без какого-либо улучшения показателей активности тран- саминаз иногда наблюдается регресс лимфоцитарной инфильтрации долек.

У ряда больных хроническим гепатитом В (10-45%) в первые недели лечения ИФН развивается так называемый “цитолитический криз” — резкое повышение трансаминаз (в 5-20 раз по сравнению с исходным уровнем). Однозначного объяснения этому феномену не существует, однако предполагается непосредственное гепато- токсическое воздействие ИФН на печень, а также опосредованное, связанное с массивной гибелью пораженных вирусом гепатоцитов. При лечении ИФН хронического гепатита С цитолитических кризов не возникает, что позволяет предполагать, прямое противовирусное действие препарата, быстро уменьшающее цитопатическое действие вируса (цитолиз может быть вызван непосредственно вирусом и не быть опосредованным иммунной системой, в отличие от того, как случается при вирусном гепатите В).

Наиболее распространенным побочным действием ИФН яв­ляется гриппоподобный синдром (гипертермия, озноб, миалгии, артралгии), который развивается у 75-90% больных спустя 2-5 часов после инъекции препарата. Указанные симптомы в значительной степени уменьшаются и легче переносятся, если до инъекции при­нять таблетку аспирина, а введение ИФН осуществлять перед отходом ко сну. Спустя 2-3 недели от начала лечения гриппо­подобный синдром либо полностью исчезает, либо его явления значительно уменьшаются.

Значительно реже встречаются другие побочные реакции: сни­жение массы тела, депрессия, выпадение волос, ослабление либидо, лейкопения, тромбоцитопения, внутрипеченочный холестаз. Пос­ледний чаще развивается у больных с цирротической транс­формацией печени.

Для лечения больных с выраженным внутрипеченочным холестазом и депрессивным синдромом, вызванными применением ИФН, показано назначение Гептрала (адеметионина) — препарата фирмы Кнолль (Германия), разрешенного к медицинскому применению в 1995 году как средство для лечения холестатических заболеваний печени, депрессивных растройств и алкогольного абстинентного синдрома. Месячный курс терапии Гептралом (внутривенное капельное введение по 800 мг в сутки в течение 14 дней, а затем по 2 т. (400 мг в каждой) 2 р. в день еще в течение 2 недель) приводит к регрессу клинических и лабораторных признаков холестаза и позволяет не прерывать основной курс терапии (В.В. Горбаков, А.В. Калинин, 1996).

ИФН противопоказан при аллергии к препарату, уже имеющихся тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелом нарушении функции печени и почек, патологии ЦНС (в частности, эпилепсии), психических и аутоиммунных заболеваниях.

При неэффективности терапии ИФН либо развитии рецидива заболевания делают попытки назначения аналогов нуклеозидов (рибавирина при гепатите С, ламивудина — при гепатите В, ганци- кловира).

Результаты первых исследований показывают, что при ХГС применение рибавирина (15 мг/кг ежедневно в течение 6 месяцев) в комбинации с ИФН-а позволяет добиться ремиссии у 20-35% больных, у которых ранее не отмечалось положительного ответа на лечение интерфероном. Однако рибавирин обладает определенной токсичностью (выражающейся, прежде всего, в угнетении кро­ветворения; у животных описано эмбриопатическое действие, неблагоприятные эффекты на лимфатическую, эндокринную и репродуктивную системы и др). В качестве монотерапии при­менение рибавирина неэффективно.

При ХГВ сходный с ИФН-а эффект наблюдается также при монотерапии ламивудином, однако после его отмены заболевание, как правило, рецидивирует.

Приблизительно такие же результаты отмечены при моно­терапии ХГВ и ХГС ганцикловиром (“Цимевен”, Ф. Хоффманн- Ля Рош Лтд.); кроме того, эффективность лечения значительно повышается при комбинированной терапии ИФН-а и ганци­кловиром. Подобное лечение приводит к ремиссии заболевания в 60-70% случаев.

Наконец, имеются сообщения о повышении эффективности ИФН-а на 10-25%, если последний в течение длительного времени применяется вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами.

Применение ИФН вместе с глюкокортикоидными гормональ­ными препаратами и другими видами иммунодепрессивной терапии не показано. Короткие курсы глюкокортикоидов могут быть использованы у больных с вялотекущими формами гепатита перед началом лечения.

В заключение необходимо отметить, что появившаяся в последние годы возможность идентификации гепатотропных виру­сов, а также стадии патологического процесса позволяет прог­нозировать течение острого и хронического вирусных гепатитов и более целенаправленно проводить значительную часть профи­лактических мероприятий. Особое место среди них занимает вакцинопрофилактика вирусного гепатита В, способная значи­тельно повлиять на эпидемическую ситуацию.

Возможность определения репликативной фазы вирусной ин­фекции, с одной стороны, сужает круг лиц, нуждающихся в терапии интерферонами, а с другой — позволяет значительно повысить ее эффективность.

Использование препаратов для этиотропной терапии хроничес­ких гепатитов существенно улучшает прогноз. По имеющимся данным, полученным японскими исследователями, лечение ИФН больных с циррозом печени, обусловленным ХВГ, приводит к достоверному уменьшению частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы даже в том случае, если вирусный процесс в печени не удается купировать.